En Espagne, plus de 11 millions de personnes ont été infectées et beaucoup ont été réinfectées. Aujourd’hui, la science étudie le mystère biologique qui se cache chez ceux qui, malgré leur surexposition, “repoussent” le virus.
Six vagues, plus de onze millions de personnes infectées en Espagne et plus de 80 000 cas confirmés de réinfection (en plus de près de 60 000 autres cas possibles) et de nombreuses personnes qui, malgré une forte exposition au virus, n’ont pas contracté l’infection. Quel mystère interne ces personnes super résistantes au SRAS-CoV-2 cachent-elles ?
Même dans cette dernière sixième vague, et malgré la présence de l’omicron – l’une des variantes virales considérées comme plus contagieuses que d’autres agents pathogènes hautement transmissibles comme la rougeole – ils n’ont pas été infectés, ils restent vierges du coronavirus par rapport à d’autres personnes qui, indépendamment des facteurs de risque tels que l’âge ou l’état de santé antérieur, sont tombées malades du covid-19, ont souffert de ses formes les plus graves et sont même décédées.
Les réponses à cette inconnue que la communauté scientifique internationale envisage sont multiples et semblent impliquer l’immunité individuelle, mais surtout la génétique de chacun, dont les particularités agiraient comme un bouclier contre le SRAS-CoV-2, donnant à l’organisme une gamme d’hyper-immunité.
Le pouvoir potentiel des gènes dans le développement et la gravité de la maladie de covid-19 et leur influence sur les réponses immunitaires sont sous le feu des projecteurs depuis les premiers mois de la pandémie.
Dans un article publié dans Nature Immunology, l’immunologiste et pédiatre français Jean-Laurent Casanova, directeur du laboratoire qu’il partage entre l’université Rockefeller, à New York, et l’hôpital pour enfants Necker, à Paris, note que “le paysage génétique d’un individu particulier et d’une population en général semble jouer un rôle clé dans le façonnement de la dynamique de Covid-19.
Il a proposé “jusqu’à trois portes d’entrée génétiques potentiellement importantes pour l’infection par le covid-19 qui pourraient expliquer, au moins en partie, les divergences dans sa propagation, sa gravité et sa mortalité”, en faisant référence aux altérations génétiques qui réduisent un type d’interféron impliqué dans l’immunité et qui sont associées à une maladie virale grave.
En outre, cet expert de renommée mondiale a déclaré à Diario Médico que le syndrome inflammatoire multisystémique (MIS-C) de covid-19 qui affecte gravement certains enfants a également une explication génétique. Bien que les données soient en attente de publication cette année, “la réponse est oui. Il existe une cause génétique et, au moins chez certains enfants, le MIS-C est dû à des erreurs congénitales”, a déclaré M. Casanova.
Cette recherche et d’autres recherches précoces ont justifié la création et le développement, en mars 2020 et sous l’impulsion de généticiens et d’immunologistes, du consortium international COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort), dirigé par Casanova, dont le premier projet était de préciser comment la génétique pouvait aider à comprendre les cas extrêmes de gravité : des jeunes sans comorbidités qui décédaient ou qui, dans le meilleur des cas, nécessitaient une assistance dans les unités de soins intensifs (USI) avec la nécessité d’une ventilation mécanique assistée.
L’hypothèse de départ, confirmée ensuite par plusieurs enquêtes, est que jusqu’à 5 % des cas graves étaient dus à des mutations dans les gènes de l’interféron, selon un article paru dans Science. Dix autres pour cent étaient associés à la présence d’auto-anticorps dirigés contre l’interféron, la ligne de défense neutralisée ou due à des mutations génétiques ou à des blocages par les anticorps eux-mêmes, selon les données d’une autre étude également publiée dans Science.
Ces résultats éclairants constituent un nouveau point de départ pour les chercheurs de ce consortium international : la génétique peut-elle également permettre de comprendre pourquoi certaines personnes sont super résistantes au SRAS-CoV-2 ?
“En réalité, il s’agit des deux faces d’une même pièce : appliquer la médecine génomique pour comprendre le côté A, les jeunes sans pathologie préalable qui présentent une maladie sévère, et le côté B, ceux qui sont surexposés au virus (ils dorment pendant une semaine avec leurs partenaires testés positifs, n’utilisent pas la protection d’un masque ou toute autre mesure préventive) et ne sont pas infectés… La clé serait-elle dans leurs gènes ?”. C’est la réponse que nous allons analyser”, explique la généticienne Aurora Pujol, professeur à l’Icrea, chef de groupe à l’Institut de recherche biomédicale Bellvitge (Idibell) de Barcelone, et coordinatrice en Espagne du consortium international COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort) pour le sous-groupe étudiant les personnes résistantes au covid-19.
Ce sous-projet est coordonné par Andras Spaan, microbiologiste clinique aux universités d’Utrecht, aux Pays-Bas, et Rockefeller, aux Etats-Unis, au sein du laboratoire Casanova, et directeur pour l’Europe de COVIDHGE.
En Espagne, le développement de l’essai clinique international sur l’hyperimmunité implique également Jesús Troya, du département de médecine interne de l’hôpital universitaire Infanta Leonor de Madrid, et Carlos Rodríguez-Gallego, de l’hôpital universitaire de Gran Canaria Dr. Negrín, et membre du COVIDHGE.
Pour l’instant, les membres du consortium, qui représentent plus de 40 centres internationaux, ont recruté 1 000 volontaires – dont plus de 100 en Espagne – et espèrent atteindre plus de 5 000 personnes ; des hommes et des femmes âgés de 18 ans et plus, chez qui il n’y a aucune trace de SRAS-CoV-2 dans leurs cellules.
Il s’agit de personnes qui ont été exposées à des risques de SRAS-CoV2 à domicile avec des cohabitants réguliers ou dans un cadre professionnel – principalement dans le domaine de la santé – mais chez qui aucune infection active n’a été détectée à aucun moment de la pandémie. Chez eux, le covid-19 a été exclu avec une PCR négative et ils ont présenté des anticorps négatifs dans les quatre semaines suivantes : test sérologique IgM et IgG négatif.
Un aspect important de cet essai clinique, dont les premières conclusions pourraient être obtenues dans les six prochains mois, est que les données sont recueillies auprès de différentes populations et ethnies qui “peuvent être génétiquement dépendantes d’une voie ou d’une autre et ainsi offrir des données clarifiantes”, dit Pujol, non seulement sur le pourcentage global de personnes super résistantes à ce coronavirus mais, plus important encore, sur les mécanismes et voies moléculaires impliqués dans ce phénomène. Des polymorphismes génétiques, qui influencent mais ne déterminent pas, similaires à ceux détectés dans les cas graves, ont également pu être trouvés.
LOTERIE GÉNÉTIQUE
Selon Jesús Troya, expert qui a vérifié la présence d’auto-anticorps neutralisants de l’interféron chez les patients atteints de pneumonie grave à covid-19 dans une étude réalisée dans son hôpital et publiée dans le Journal Clinical of Immunology, comme c’est le cas pour tous les agents pathogènes, un certain pourcentage de la population est réfractaire au développement de l’infection. “Habituellement, ce phénomène est conditionné par des mutations génétiques qui expriment des gènes de nature diverse”.
Dans le cas du covid-19, il s’agirait de récepteurs cellulaires qui pourraient être liés à la voie des chimiokines, comme l’a supposé un article publié dans Nature. Dans le cas spécifique des individus super résistants au SRAS-CoV-2, et dans le cas d’autres infections, “ce que la génétique a initialement généré comme une transformation anormale chez une personne peut être converti en un avantage. Dans la génétique de la population générale, elle peut être considérée comme anormale. Mais dans certains cas, cela peut devenir un avantage adaptatif”, explique Troya, qui donne un autre exemple clair : “Si la pandémie avait été Ebola, elle aurait décimé la population mondiale, mais un sous-groupe aurait survécu. C’est ce qu’on appelle la loterie génétique pour un certain type d’infection ou une autre maladie.
Principe du Verrou et sa Clé
Pour tenter d’expliquer pourquoi certaines personnes sont réfractaires au développement d’une infection, Pujol et Troya utilisent l’exemple de la clé et de la serrure ; vous voulez ouvrir la serrure de la porte de votre voisin avec la clé de votre porte. Logiquement, il ne s’ouvre pas. Chaque clé a besoin de sa propre porte.
Selon M. Pujol, également expert en neurologie, maladies rares et système nerveux, dans le volet B de cet essai international, celui qui porte sur la résistance du SRAS-CoV-2, l’accent n’est pas tant mis sur la voie de l’interféron, qui joue un rôle clé chez les patients qui tombent gravement malades, que sur les facteurs inverses : ici, au lieu d’une absence de défense, il se pourrait que la porte d’entrée du virus soit bloquée. “Le virus, lorsqu’il tente de se fixer aux cellules pour les envahir, doit entrer par une porte et il s’avère que, dans le cas des résistants, la serrure de cette porte est cassée. La clé que le virus utilise pour pénétrer la grande majorité des gens a un verrou cassé sur les résistants”.
La communauté scientifique internationale a déjà identifié certains des récepteurs d’entrée du virus, comme le célèbre et précoce ACE2, qui ne semble toutefois pas agir seul, d’autres protéines pouvant être impliquées.
C’est donc la première hypothèse de l’ouvrage : les serrures de la porte d’entrée sont modifiées, la porte est blindée et le virus ne peut pas entrer. “Comprendre le fonctionnement de ce verrou est essentiel car, à partir de cette compréhension, nous pourrons concevoir des médicaments qui simulent le verrou modifié qui empêche le virus de pénétrer dans les cellules”, déclare Pujol, qui n’hésite pas à souligner que la génomique est essentielle pour élucider ce mystère.
